《生化危机3：灭绝》的剧情紧接着上部。
随着威力巨大的核武器爆开，整座拉科恩市都被从塞国地图上抹了下去。
T病毒已毁灭全球文明，地球沦为丧尸横行的废土。
故事开头，姜南饰演的爱丽丝独自在沙漠中流浪，躲避保护伞的卫星追踪，同时寻找幸存者和补给。
在此过程中，她误中陷井，被末日中吃人肉的一家人暗算，但爱丽丝成功反杀。
克莱尔领导着一支由幸存者组成的车队，在荒原上艰难生存，寻找未被污染的“净土”阿拉斯加。车队成员包括第一部第二部的角色。
车队因资源耗尽，冒险进入被丧尸占据的拉斯维加斯废墟寻找燃油和物资。但是遭遇了丧尸乌鸦群，以及适应了沙漠环境的沙地活死人。
车队陷入危机中。
幸好，爱丽丝及时赶到，利用念力拯救了车队。
与此同时，保护伞高层艾萨克斯博士在沙漠地下的秘密基地操控着局势。
他的目标有三个：
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